Temperaturkalibrierung in der Pharmaindustrie: Warum sie wichtig ist und wie man sie richtig durchführt

In der pharmazeutischen Produktion ist Präzision die Grundlage für Sicherheit, Wirksamkeit und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften. Jede Messung – sei es in Bezug auf Temperatur, Feuchtigkeit oder Druck – wirkt sich direkt auf die Produktqualität und letztlich auf die Gesundheit der Patienten aus. Durch Kalibrierung wird sichergestellt, dass die Geräte innerhalb definierter Toleranzen arbeiten und die Ergebnisse mit anerkannten Kalibrierungsreferenzen übereinstimmen. Ohne regelmäßige Kalibrierung kann eine Messabweichung die Datenintegrität beeinträchtigen, Verstöße gegen Vorschriften auslösen und die Zuverlässigkeit der Produkte gefährden.

Compliance und regulatorische Erwartungen

Die Kalibrierung ist nicht nur eine betriebliche Praxis, sondern auch eine Vorschrift globaler Regulierungsrahmen wie der Good Manufacturing Practices (cGMP). Behörden wie die FDA (Vereinigte Staaten), die EMA (Europa) und die WHO (weltweit) verlangen von Pharmaunternehmen ausdrücklich nachweisbare, gut dokumentierte Kalibrierungsverfahren.

Compliance-Anforderungen:

• Rückverfolgbarkeit von Messgeräten gemäß nationalen oder internationalen Normen
• Umfassende Dokumentation der KalibrierungsaktivitätenUmfassende Dokumentation der KalibrierungsaktivitätenUmfassende Dokumentation der Kalibrierungsaktivitäten
• Gültige Kalibrierungszertifikate für Audits
• Einhaltung von Normen wie ISO/IEC 17025

Die Nichteinhaltung dieser Anforderungen kann zu behördlichen Verwarnungen, Rückrufaktionen, Geldstrafen oder der Aussetzung von Herstellungslizenzen führen. Die Kalibrierung ist daher sowohl eine Maßnahme zur Einhaltung von Vorschriften als auch eine Strategie zur Risikominderung. In diesem Zusammenhang spielen Qualitätssicherung (QA) und Qualitätstechnik (QE) eine entscheidende Rolle. Die QA legt die Richtlinien, Dokumentationen und Systeme fest, die sicherstellen, dass die Kalibrierungsaktivitäten den cGMP- und behördlichen Anforderungen entsprechen, während sich die QE auf die technische Ausführung konzentriert – die Überprüfung der Genauigkeit, die Überwachung von Abweichungen und die Anwendung von Korrekturmaßnahmen. Zusammen stellen sie sicher, dass die Kalibrierung nicht nur die Compliance-Anforderungen erfüllt, sondern auch zuverlässige und wiederholbare Messungen liefert, die die pharmazeutischen Qualitätssysteme stärken.

Die entscheidende Rolle der präzisen Temperaturmessung

In der pharmazeutischen und biotechnologischen Verarbeitung ist die Genauigkeit der Temperaturmessung von entscheidender Bedeutung. Jeder Parameter der Systemleistung hängt von präzisen Basiswerten ab. Daher sind Geräte wie der Trockenblockkalibrator und der Flüssigkeitsbadkalibrator für die Erstellung zuverlässiger Kalibrierungsreferenzen unverzichtbar.

Die Durchführung einer guten Temperaturkalibrierung ist sowohl eine Anforderung als auch eine Verantwortung. Die Verwendung präziser, rückverfolgbarer Referenzen gewährleistet, dass die Messgenauigkeit erhalten bleibt und die Prozessparameter vollständig verstanden werden. In der modernen Praxis können Kalibriersysteme auch Software enthalten, die direkt mit Kalibratoren und Referenzgeräten kommuniziert und Sollwerte, Stabilitätsprüfungen und Abweichungskriterien automatisiert. Diese Automatisierung minimiert menschliche Fehler und gewährleistet konsistente, wiederholbare Kalibrierprozesse.

Durchführung der Kalibrierung: Werkzeuge, Methoden und bewährte Verfahren

Kalibrierung ist der Prozess, bei dem die Messergebnisse eines Instruments mit einem präziseren, rückverfolgbaren Standard verglichen werden, um Genauigkeit und Konsistenz zu überprüfen. In der Pharmabranche wird dadurch sichergestellt, dass alle aufgezeichneten Parameter – insbesondere die Temperatur – innerhalb der von den Aufsichtsbehörden geforderten engen Grenzen bleiben.

Häufig verwendete Produkte

• Trockene Blockkalibratoren – Tragbare Geräte zum Erwärmen oder Kühlen von Metalleinsätzen, in denen Sonden platziert werden. Sie eignen sich für routinemäßige Sensorkontrollen vor Ort und sind in einem breiten Temperaturbereich erhältlich, von Ultra-Kältegeräten wie dem LTR-90 bis hin zu Modellen mit hoher Kapazität wie dem HTR-420, mit denen mehrere Thermoelemente gleichzeitig kalibriert werden können.
• Flüssigkeitsbad-Kalibratoren – Bieten hochstabile und gleichmäßige Flüssigkeitsumgebungen (Wasser, Öl oder Alkohol). Kompakte Bäder wie das CTR-25 können mehrere Sonden gleichzeitig überprüfen, während größere Bäder wie das CTR-40 und CTR-80 höhere Volumina und größere Bereiche aufnehmen können.
• Referenzstandards (IRTDs) – Hochgenaue Widerstandsthermometer mit extrem niedrigen Unsicherheitswerten, die als Referenzwerte für die pharmazeutische Kalibrierung dienen.

Methoden in der Praxis

• Standardkalibrierung – Eine Basismethode für weniger kritische Instrumente, die die Funktionalität mithilfe rückverfolgbarer Standards sicherstellt.
• Kalibrierung mit Daten – Erstellt detaillierte Leistungsberichte, die jedoch nicht immer den ISO-Anforderungen entsprechen.
• ISO/IEC 17025-akkreditierte Kalibrierung – Die strengste Methode, einschließlich Unsicherheitsanalyse, rückverfolgbaren Referenzen und vollständiger Einhaltung internationaler Richtlinien.

Bewährte Verfahren

• Wenden Sie einen risikobasierten Ansatz an, um die Kalibrierungshäufigkeit zu bestimmen.
• Sorgen Sie während der Kalibrierung für eine stabile Umgebung, um äußere Einflüsse zu minimieren.
• Nutzen Sie Automatisierung und integrierte Kalibriersoftware, um Fehler zu reduzieren und Wiederholbarkeit zu gewährleisten.
• Führen Sie eine detaillierte Dokumentation, einschließlich Kalibrierungszertifikaten und As-Found-Reports, um die Konformität zu gewährleisten.Führen Sie eine detaillierte Dokumentation, einschließlich Kalibrierungszertifikaten und As-Found-Reports, um die Konformität zu gewährleisten.

Wann sollten Instrumente kalibriert werden?

Die Kalibrierungsintervalle hängen von der Nutzung des Geräts, seiner Kritikalität und von Umweltfaktoren ab. Branchenrichtlinien und Qualitätssysteme empfehlen in der Regel eine Kalibrierung:

• Bei der Installation neuer Geräte
• Vor und nach kritischen Messungen
• Nach Reparaturen, Stößen oder vermuteten Fehlern
• Nach einem wiederkehrenden Zeitplan – wöchentlich, monatlich, vierteljährlich oder jährlich, je nach Kritikalität

Häufig wird ein risikobasierter Ansatz verfolgt: Hochriskante oder häufig verwendete Instrumente werden häufiger kalibriert, während Geräte mit geringem Risiko längere Intervalle einhalten können. So wird eine effiziente Ressourcenzuweisung bei gleichzeitiger Einhaltung der Vorschriften gewährleistet.

Kalibrierzertifikate und Akkreditierungsstellen

Kalibrierungszertifikate dienen als nachprüfbarer Nachweis dafür, dass ein Gerät geprüft, gegebenenfalls justiert und als den Genauigkeitsanforderungen entsprechend bestätigt wurde. Sie sind unerlässlich, um bei behördlichen Inspektionen die Konformität nachzuweisen und interne Qualitätssysteme aufrechtzuerhalten.

Ein typisches Kalibrierungszertifikat enthält:

• Die Identifikationsdaten des Instruments
• Kalibrierungsdatum und Umgebungsbedingungen
• "As found" und "as left" Messdaten
• Messunsicherheit
• Verwendete Normen und Referenzen
• Empfohlenes Intervall für die nächste Kalibrierung

Die Glaubwürdigkeit eines Zertifikats hängt von der Autorität der ausstellenden Stelle ab. Weltweit werden nach ISO/IEC 17025 akkreditierte Laboratorien als kompetent für die Durchführung von Kalibrierungen anerkannt, wobei die Aufsicht durch Akkreditierungsstellen wie NVLAP in den Vereinigten Staaten (verbunden mit der Rückverfolgbarkeit des NIST), DAkkS in Deutschland, CNAS in China und NABL in Indien erfolgt. Zertifikate, die unter diesen Systemen ausgestellt werden, genießen internationale Anerkennung und geben den Aufsichtsbehörden die Gewissheit, dass die Ergebnisse auf anerkannte Standards zurückgeführt werden können, und unterstützen die Konsistenz in allen pharmazeutischen Betrieben. QA- und QE-Aktivitäten verstärken dies, indem sie sicherstellen, dass die Kalibrierungsdokumentation genau geführt wird und dass die zu diesen Zertifikaten führenden Prozesse konsistent angewendet werden.

Rückverfolgbarkeit und Messunsicherheit

Auf fortgeschrittenem wissenschaftlichem Niveau basiert die Kalibrierung auf zwei voneinander abhängigen Säulen: Rückverfolgbarkeit und Messunsicherheit.

• Rückverfolgbarkeit bezeichnet die Eigenschaft einer Messung, deren Ergebnis durch eine dokumentierte, lückenlose Kette von Kalibrierungen, die jeweils zur Messunsicherheit beitragen, auf eine Referenz zurückgeführt werden kann. In der Praxis verbindet diese Kette pharmazeutische Instrumente mit nationalen oder internationalen Standards, wie sie beispielsweise vom NIST oder anderen Metrologieinstituten gepflegt werden. Die Rückverfolgbarkeit stellt sicher, dass die in einem Labor generierten Daten sinnvoll mit den an anderen Orten erzielten Ergebnissen verglichen werden können.

• Die Messunsicherheit stellt die quantitative Einschätzung der mit einem Messergebnis verbundenen Unsicherheit dar. Unsicherheit ist kein Fehler, sondern ein fester Bestandteil aller Messungen. Bei der Kalibrierung umfasst die Unsicherheitsanalyse systematische und zufällige Fehler, Umwelteinflüsse, die Stabilität der Messgeräte und die Auswirkungen durch den Bediener. Durch die Angabe dieses Parameters können die Beteiligten beurteilen, ob die Messergebnisse für kritische pharmazeutische Prozesse ausreichend zuverlässig sind.

Zusammen bilden Rückverfolgbarkeit und Unsicherheit die epistemische Grundlage der Kalibrierungswissenschaft. Sie belegen nicht nur die Konformität, sondern bieten auch die mathematische Genauigkeit, die das Vertrauen in die Integrität pharmazeutischer Daten untermauert. QA- und QE-Prozesse verstärken dies, indem sie sicherstellen, dass Unsicherheiten konsequent bewertet werden und die Rückverfolgbarkeitsketten durch sorgfältige Planung, Ausführung und Dokumentation intakt bleiben.

Kayes Rolle bei der pharmazeutischen Kalibrierung

Während Kalibrierungsprinzipien universell gelten, haben Anbieter wie Kaye Geräte und Dienstleistungen entwickelt, die speziell für pharmazeutische und biotechnologische Umgebungen konzipiert sind.

Kaye blickt auf eine mehr als sechs Jahrzehnte lange Geschichte zurück, in der das Unternehmen zur Entwicklung von Verfahren zur thermischen Validierung und Kalibrierung beigetragen hat, die in den regulierten Life-Science-Branchen breite Anwendung fanden.

Kalibriergeräte                                                        

• Trockenblockkalibratoren (LTR/HTR-Serie, z. B. LTR-150, HTR-420) – Decken einen breiten Temperaturbereich ab, mit Modellen, die für die Kalibrierung mehrerer Sensoren und die Automatisierung über Touchscreen geeignet sind.
• Flüssigkeitsbad-Kalibratoren (CTR-Serie, z. B. CTR-25, CTR-40, CTR-80) – Entwickelt für die thermische Validierung, von kompakten tragbaren Geräten bis hin zu Bädern mit größerem Fassungsvermögen.
• IRTD 400 Intelligent Standard – Hochgenaues Referenzthermometer für rückverfolgbare Referenzwerte.
• HygroCal100 – Tragbarer Feuchtigkeitskalibrator zur Überprüfung von Feuchtigkeitssensoren.

Kalibrierungsdienstleistungen

• Kalibrierungsdienstleistungen vor Ort – Ingenieure führen die Kalibrierung in den Einrichtungen durch, wodurch Ausfallzeiten minimiert werden.
• Werkskalibrierung – Kalibrierung per Post oder im Labor mit fortschrittlicher Infrastruktur für Präzision und Reparatur.

Globale Akkreditierungen

Kaye Laboratories sind in mehreren Regionen nach ISO/IEC 17025 akkreditiert:

• Amerika – NVLAP, abgestimmt mit NIST
• Europa – DAkkS-Akkreditierung in Deutschland
• Asien – CNAS (China) und NABL (Indien)

Schlussfolgerung

Die Kalibrierung in der pharmazeutischen Industrie ist mehr als nur eine technische Tätigkeit; sie ist eine regulatorische, wissenschaftliche und qualitätssichernde Notwendigkeit. Durch den Einsatz strukturierter Kalibrierprogramme, akkreditierter Methoden und zuverlässiger Geräte wie Trockenblockkalibratoren, Flüssigkeitsbadkalibratoren und IRTD-Standards gewährleisten Pharmahersteller die Einhaltung von Vorschriften, sichern die Produktintegrität und schaffen Vertrauen in ihre Messsysteme. Mit seiner langen Innovationsgeschichte, seiner akkreditierten Fachkompetenz und seiner globalen Reichweite unterstützt Kaye Unternehmen dabei, Kalibrierungsqualität und regulatorische Konformität zu erreichen.