Thermische Validierung: Gewährleistung der Sterilität in der pharmazeutischen Industrie

Die Gewährleistung der Sterilität ist im Gesundheitswesen, in der pharmazeutischen Herstellung und in der Lebensmittelverarbeitung von grundlegender Bedeutung. Eine Kontamination der Produkte stellt nicht nur eine Gefahr für die Patientensicherheit und die öffentliche Gesundheit dar, sondern ist aufgrund von Produktrückrufen und behördlichen Sanktionen auch eine erhebliche Quelle wirtschaftlicher Haftung. In diesem Zusammenhang spielt die thermische Validierung eine entscheidende Rolle bei der Bestätigung, dass Sterilisationsprozesse konsistent, wirksam und mit internationalen Standards konform sind.

Was ist thermische Validierung?

Die thermische Validierung misst und überprüft die Temperaturverteilung innerhalb einer bestimmten Umgebung, wie beispielsweise Sterilisatoren, Autoklaven oder kontrollierten Kammern, um sicherzustellen, dass das System die erforderliche Temperatur für die festgelegte Dauer konstant erreicht und aufrechterhält. Dieser Prozess gewährleistet gleichmäßige thermische Bedingungen, erhält die Produktintegrität und entspricht den gesetzlichen Vorschriften.

Durch die Dokumentation der Systemleistung belegt die thermische Validierung die Zuverlässigkeit, Reproduzierbarkeit und konsistente Funktionsweise und ist damit ein wichtiger Bestandteil der Qualitätssicherung in der Pharma-, Biotech- und Laborbranche.

Wenn die Temperatur zählt: Dampf, Hitze, EtO, VHP und Plasma

Die Temperatur ist eine der einflussreichsten Variablen bei der Sterilisation. Sie beeinflusst direkt die Abtötungsrate von Mikroorganismen, die Kinetik chemischer Reaktionen, den Dampfdruck und das Kondensationsverhalten und steht in Wechselwirkung mit anderen kritischen Parametern (Zeit, Feuchtigkeit, Druck und Sterilisationsmittelkonzentration). Aus diesem Grund sind die Temperaturregelung und -validierung von zentraler Bedeutung, um die Wirksamkeit, Wiederholbarkeit und Konformität eines Prozesses nachzuweisen.

Die folgenden kurzen Methodenbeschreibungen fassen typische Temperaturüberlegungen und praktische Maßnahmen zusammen, um eine robuste thermische Validierung sicherzustellen.

• Sterilisation mit Dampf
• Trockenhitze-Sterilisation
• Sterilisation mit Ethylenoxid (EtO)-Gas
• Verfahren mit verdampftem Wasserstoffperoxid (VHP) und Peressigsäure
• Plasmasterilisation (z. B. H2O2-Plasma)

Steam Sterilization

Die am häufigsten verwendete Methode ist die Dampfsterilisation (Feuchtwärme): Dabei werden gesättigter Dampf unter Druck eingesetzt, um mikrobielle Proteine und Enzyme zu denaturieren und zu koagulieren und so Mikroorganismen zu inaktivieren. Die Wirksamkeit und Reproduzierbarkeit werden durch Validierung und routinemäßige Überwachung sichergestellt: Installations-/Funktions-/Leistungsqualifizierung (IQ/OQ/PQ), Dampfdurchdringungstests (insbesondere für dichte Beladungen und luminal gefüllte Geräte), Überprüfung der Luftentfernung (z. B. Bowie-Dick- oder gleichwertige Tests für Vorvakuumsterilisatoren) und thermische Kartierung/Temperaturkartierung der Sterilisatorkammer und repräsentativer Beladungen. Die routinemäßige Überwachung erfolgt anhand biologischer Indikatoren (in der Regel Bacillus/Geobacillus stearothermophilus-Sporen), chemischer Indikatoren und physikalischer Aufzeichnungen (Zeit, Temperatur, Druck). Die Zyklusparameter, die Verpackung und die Trocknungsanforderungen müssen entsprechend der Beladungsart, den Instrumentenlumen und der Materialverträglichkeit definiert und validiert werden.

Dry Heat Sterilization

Bei der Trockenhitze-Sterilisation werden Mikroorganismen durch oxidative Schädigung und Austrocknung der Zellbestandteile mit heißer, trockener Luft inaktiviert. Sie erfordert wesentlich höhere Temperaturen und längere Einwirkzeiten als die Feuchtigkeitssterilisation und eignet sich besonders für hitzebeständige Gegenstände wie Glaswaren oder Metallinstrumente. Die Validierung und Routinekontrolle umfasst IQ/OQ/PQ, Thermomapping und Lastprofilstudien, die Verwendung geeigneter biologischer Indikatoren (z. B. Bacillus atrophaeus-Sporen für Trockenhitze) und physikalische Temperatur-/Zeitaufzeichnungen.

Ethylenoxid-Sterilisation

Bei der Ethylenoxid (EtO)-Sterilisation wird gasförmiges Ethylenoxid verwendet, um Mikroorganismen – einschließlich Bakteriensporen – auf hitze- und feuchtigkeitsempfindlichen Gegenständen wie vielen Kunststoffen, Elastomeren und empfindlichen medizinischen Geräten zu inaktivieren. EtO ist hochwirksam und dringt durch Verpackungen und komplexe Geometrien hindurch, aber der Prozess erfordert eine kontrollierte Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Gaskonzentration und Einwirkzeit, gefolgt von einer validierten Belüftung, um giftige Rückstände zu entfernen. EtO ist zwar mit vielen Materialien kompatibel, kann jedoch einige Polymere, Klebstoffe oder Beschichtungen verändern oder beschädigen. Die Verwendung unterliegt strengen Sicherheits- und behördlichen Kontrollen, da EtO brennbar und eine giftige/vermutlich krebserregende Substanz ist.

Verfahren mit verdampftem Wasserstoffperoxid (VHP) und Peressigsäure

Bei der Sterilisation mit verdampftem Wasserstoffperoxid (VHP) und Peressigsäure werden Oxidationsmittel in der Gasphase eingesetzt, um Mikroben zu inaktivieren. Diese Verfahren eignen sich gut für hitzeempfindliche, komplexe Geräte. Die Temperatur steuert den Dampfdruck und bestimmt, ob das Sterilisationsmittel in der Gasphase verbleibt oder an Oberflächen kondensiert, was sich direkt auf die Durchdringung und die Oberflächenverfügbarkeit auswirkt. Sie beeinflusst auch die Reaktionskinetik und interagiert mit der relativen Luftfeuchtigkeit, die beide für eine vorhersagbare biozide Wirkung entscheidend sind. Eine schlechte Temperaturregelung oder unbeabsichtigte Kondensation kann Rückstände erhöhen und den Materialabbau in Polymeren, Klebstoffen oder elektrischen Kontakten beschleunigen. Validierte Temperatur- und RH-Profile, Materialverträglichkeitstests und eine robuste Prozessüberwachung sind daher unerlässlich, um Sterilität ohne Beeinträchtigung der Produktintegrität zu erreichen.

Plasmasterilisation (z. B. H2O2-Plasma)

Bei der Plasmesterilisation (z. B. H2O2-Plasma) werden mit Hilfe von energiereichem Plasma reaktive Spezies erzeugt, die Mikroorganismen inaktivieren. Dieses Verfahren eignet sich gut für die Niedertemperaturbehandlung von hitzeempfindlichen, komplexen Geräten. Die Temperatur beeinflusst die Entstehung, Stabilität und Reaktivität von Plasmaspezies, sodass bereits geringfügige Änderungen die biozide Wirksamkeit verändern können. Sie wirkt sich auch auf die Reaktionskinetik aus und interagiert mit anderen Prozessvariablen (Druck, Gasfluss, Feuchtigkeit), wodurch die Eindringtiefe in Spalten und die Oberflächenabdeckung bestimmt werden. Lokale Erwärmung oder Temperaturschwankungen können die Materialbelastung erhöhen oder den Abbau von Polymeren, Beschichtungen, Klebstoffen und elektronischen Kontakten beschleunigen.

Der Validierungs-Workflow: Eine Schritt-für-Schritt-Anleitung

Verwenden Sie diesen Leitfaden, um die thermische Validierung für Sterilisationsprozesse zu planen, durchzuführen und aufrechtzuerhalten. Befolgen Sie jeden Schritt, dokumentieren Sie Entscheidungen und Akzeptanzkriterien im Voraus und beziehen Sie funktionsübergreifende Stakeholder (Technik, Qualitätssicherung, Qualitätskontrolle, Fertigung) durchgehend mit ein.

1. Planung und Vorbereitung

• Umfang, Ziele und Akzeptanzkriterien definieren (einschließlich Worst-Case-Szenarien).
• Führen Sie eine Risikobewertung durch und identifizieren Sie kritische Prozessparameter und Lastkonfigurationen.
• Erstellen Sie Validierungsprotokolle und Testpläne (IQ/OQ/PQ) und listen Sie die erforderlichen Standards und Instrumente auf.

2. Installationsqualifizierung (IQ)

• Überprüfen Sie, ob Geräte und Versorgungsleitungen gemäß den Herstellerangaben installiert sind.
• Seriennummern, Installationsdetails und Kalibrierungsstatus für alle Sensoren/Datenlogger aufzeichnen.

3. Funktionsprüfung (OQ)

• Demonstrieren Sie, dass der Sterilisator und die Steuerungssysteme über die vorgesehenen Sollwerte hinweg funktionieren.
• Alarme, Steuerungslogik, Datenerfassung und Reproduzierbarkeit überprüfen. Instrumente kalibrieren und dokumentieren.

4. Leistungsqualifizierung (PQ) und thermische Kartierung

• Führen Sie PQ-Läufe mit produktionsnahen Lasten und ungünstigsten Platzierungen durch.
• Führen Sie eine thermische Kartierung durch, platzieren Sie Prozessprüfgeräte (PCDs) und verwenden Sie gegebenenfalls chemische/biologische Indikatoren.
• Legen Sie die Anzahl der erforderlichen erfolgreichen Durchläufe und die Akzeptanzgrenzen im Voraus fest.

5. Datenanalyse und Berichterstattung

• Zeitreihendaten (Temperatur, relative Luftfeuchtigkeit, Druck) und Indikatorergebnisse analysieren; statistische Überprüfungen durchführen.
• Untersuchen Sie Abweichungen, führen Sie Ursachenanalysen durch und dokumentieren Sie Korrekturmaßnahmen.
• Erstellen Sie einen vollständigen Validierungsbericht mit Schlussfolgerungen und Empfehlungen.

6. Annahme, Freigabe und Umsetzung

• Erhalten Sie die QA-Genehmigung und geben Sie validierte Zyklen offiziell frei.
• Aktualisieren Sie SOPs, Kontrollpläne und Bedienerschulungen; führen Sie routinemäßige Überwachungen während des Prozesses ein.

7. Dokumentation und Aufbewahrung von Unterlagen

• Protokolle, Rohdaten, Kalibrierungsaufzeichnungen und Validierungsberichte in einem kontrollierten System mit Versions- und Aufbewahrungsregeln speichern.
• Sorgen Sie für Audit-Bereitschaft und Rückverfolgbarkeit.

8. Änderungskontrolle und Revalidierung

• Legen Sie Auslöser für die Revalidierung fest (Änderungen an Geräten/Prozessen, unerwünschte Ereignisse, regelmäßige Zeitpläne).
• Führen Sie eine Requalifizierung nach wesentlichen Änderungen oder gemäß dem Lebenszyklusplan durch.

9. Materialverträglichkeit und Produktintegrität (parallel)

• Führen Sie Materialverträglichkeits- und Funktionstests (mechanisch, elektrisch, visuell, Rückstände) durch, um die Produktintegrität nach der Sterilisation zu bestätigen.
• Beheben Sie die festgestellten Mängel, bevor Sie die routinemäßige Verwendung genehmigen.

Praktische Tipps

• Legen Sie vor dem Testen Akzeptanzkriterien fest, passen Sie die Grenzwerte für „bestanden“/„nicht bestanden“ nicht nachträglich an.
• Stellen Sie die Zeitsynchronisation und die Platzierungszuordnung für alle Logger sicher.
• Kalibrierungsrückverfolgbarkeit und Metadaten in Berichte aufnehmen.
• Bei hitze-/feuchtigkeitsempfindlichen Baugruppen (z. B. Steckverbindern, Kabelbaugruppen) sollten Sie frühzeitig mit Materialtests beginnen und alle Maßnahmen zur Risikominderung dokumentieren.

Warum ist die thermische Validierung wichtig?

• Einhaltung gesetzlicher Vorschriften – belegt die Einhaltung geltender Vorschriften, GMP und relevanter Standards und liefert Nachweise für behördliche Einreichungen und Inspektionen.
• Zuverlässige Leistung und Produktfreigabe – beweist, dass der Prozess reproduzierbar ist, und unterstützt fundierte Freigabeentscheidungen.
• Qualitätssicherung und Produktintegrität – gewährleistet mikrobiologische Sicherheit und schützt gleichzeitig die Material-, Funktions- und Stabilitätseigenschaften während des gesamten Produktlebenszyklus.
• Risikominderung – verringert die Wahrscheinlichkeit von Rückrufen, Abweichungen, unerwünschten Ereignissen und kostspieligen Korrekturmaßnahmen.
• Auditbereitschaft und Datenintegrität – erstellt nachvollziehbare, gut dokumentierte Aufzeichnungen (einschließlich Rohdaten und Metadaten), die für Audits und Inspektionen erforderlich sind.
• Lebenszyklussteuerung – definiert Auslöser für Änderungskontrollen, Kriterien für die erneute Validierung und regelmäßige Requalifizierungen, um die langfristige Compliance sicherzustellen.
• Schutz des Unternehmens und seines Rufs – hilft, finanzielle Verluste zu vermeiden und das Vertrauen von Kunden und Stakeholdern zu bewahren.

Letalitätsberechnungen: Der wissenschaftliche Kern

Der thermische Validierungsprozess umfasst auch die mathematische Modellierung der Abtötungsraten von Mikroorganismen. Letalitätsberechnungen quantifizieren die kumulative Abtötung von Mikroorganismen anhand eines Temperatur-Zeit-Profils und sind ein zentraler Bestandteil der thermischen Validierung.

Schlüsselbegriffe:

• D-Wert (D): Zeit (in der Regel Minuten) bei einer bestimmten Temperatur, um eine 1-log (90 %) Reduzierung der Population zu erreichen.
• z-Wert (z): Temperaturänderung (°C), die den D-Wert um einen Logarithmus (Faktor 10) verändert.
• F-Wert (Letalität, F): kumulative letale Wirkung, ausgedrückt als äquivalente Minuten bei einer Referenztemperatur Tref. Kontinuierliche Form: F = ∫ 10^{(T(t) − Tref)/z} dt. Diskrete Annäherung: F ≈ Σ 10^{(T_i − Tref)/z} · Δt.
• F0: F bezogen auf 121,1 °C (üblicherweise angegeben mit z = 10 °C – Tref und z müssen jedoch immer angegeben werden).

Wichtige Hinweise / praktische Punkte:

• Letalitätsmodelle unterstützen die Darstellung eines Ziel-SAL (z. B. 10^‑6), ersetzen jedoch NICHT empirische PQ-Läufe, thermische Kartierung und chemische/biologische Indikatoren (CIs/BIs).
• Modelle gehen in der Regel von einer logarithmisch-linearen Inaktivierung aus; reale Systeme können Schultern, Nachlauf oder nichtlineares Verhalten aufweisen und werden durch Wärmeübertragung, Feuchtigkeit, Lastkonfiguration und Materialeffekte beeinflusst.
• Melden Sie Tref und z immer dann, wenn Sie F melden; validieren Sie Modelle anhand von PQ-/Indikator-Daten; beziehen Sie Materialverträglichkeit und BI-/CI-Ergebnisse in die Gesamtbegründung ein.

Kaye's Validierungslösungen

Kaye bietet eine Reihe von Produkten für die genaue thermische Validierung an, die kabelgebundene und kabellose Technologie mit wichtigem Zubehör und Berichtstools kombinieren:

• AVS – Ein All-in-One-System zur Temperaturkartierung und thermischen Validierung mit kontinuierlicher, hochpräziser Überwachung für alle Arten von thermischen Kartierungsaufgaben.
• ValProbe RT – Das Kaye ValProbe RT ist ein drahtloses Temperaturvalidierungssystem der nächsten Generation, dessen Kernstück ein leistungsstarker drahtloser Datenlogger ist. Es bietet präzise Temperaturkartierung, Zuverlässigkeit und Konformität für die Pharma- und Biotech-Industrie.
• Calibration Equipment – Trockenblock- und Flüssigkeitsbadkalibratoren dienen als primäre Kalibrierreferenzen für Sensoren und Systeme und gewährleisten präzise, rückführbare Messungen.
• Accessories – Hochpräzise Sensoren, Steckverbinder, Halterungen und Kalibrierungswerkzeuge zur Unterstützung von Überwachungsanlagen.
• Common Reporting Tool – Das Kaye Common Reporting Tool wandelt Validator AVS- und ValProbe RT-Studien-Dateien in vollständig konforme, konsolidierte und papierlose Validierungsberichte um – wodurch die Dokumentation optimiert, mehrere Studien zusammengeführt und die Effizienz für Pharma- und Biotech-Workflows sichergestellt wird.

Diese Produkte gewährleisten präzise Messungen, effektive Überwachung und nahtlose Berichterstellung, um die gesetzlichen Standards zu erfüllen.

Schlussfolgerung

Die thermische Validierung ist sowohl eine regulatorische Notwendigkeit als auch eine wissenschaftliche Sicherheitsmaßnahme. Durch die Bestätigung, dass Sterilisationsprozesse genau, konsistent und dokumentiert sind, gewährleistet sie die Einhaltung von Vorschriften, reduziert Risiken und schützt die Patientensicherheit. Organisationen, die strukturierte Protokolle zur thermischen Validierung anwenden, erfüllen nicht nur globale Standards, sondern stärken auch das Vertrauen, minimieren Betriebsrisiken und sichern die Produktqualität in der Gesundheits-, Pharma- und Lebensmittelindustrie.

Mit über 65 Jahren Erfahrung in der Branche ist Kaye ein Pionier im Bereich thermischer Validierungslösungen und kombiniert zuverlässige Instrumente, kompetente Dienstleistungen und fortschrittliche Software, um sichere und konforme Sterilisationsprozesse zu unterstützen.

Häufig gestellte Fragen

Frage 1: Was ist thermische Validierung in einfachen Worten?

Die thermische Validierung ist der dokumentierte Prozess der Messung und Überprüfung mithilfe kalibrierter Sensoren und definierter Akzeptanzkriterien, dass ein Sterilisationssystem das erforderliche Zeit-Temperatur-Profil (und gegebenenfalls Feuchtigkeit/Druck) für die gesamte Produktladung konsistent erreicht und aufrechterhält. Sie belegt die Reproduzierbarkeit und unterstützt Entscheidungen zur Produktfreigabe (IQ/OQ/PQ-Rahmenwerk).

Frage 2: Warum ist die thermische Validierung in der Pharmaindustrie und im Gesundheitswesen wichtig?

Denn schon geringe Temperatur- oder Umweltschwankungen können die Inaktivierung von Mikroorganismen und die Produktintegrität beeinträchtigen. Die Validierung belegt eine reproduzierbare Sterilitätsleistung, unterstützt die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften, ermöglicht eine sichere Produktfreigabe und verringert das Risiko von Rückrufaktionen, Zwischenfällen im Zusammenhang mit der Patientensicherheit und kostspieligen Korrekturmaßnahmen.

Frage 3: Was ist der Sterilitätssicherheitsgrad (SAL)?

SAL ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine einzelne sterilisierte Einheit nach dem Sterilisationsprozess nicht steril bleibt (d. h. einen lebensfähigen Mikroorganismus enthält). Ein gängiges Ziel für viele sterile Medizinprodukte ist SAL = 10⁻⁶ (eins zu einer Million), aber das Ziel sollte auf der Grundlage des Produktrisikos und der geltenden Vorschriften gerechtfertigt sein. SAL wird durch Validierungsdaten (thermische Letalität, biologische/chemische Indikatoren, PQ) und nicht durch direkte Beobachtung ermittelt.

Frage 4: Wie oft sollte eine thermische Validierung durchgeführt werden?

Führen Sie bei der Installation und Inbetriebnahme (IQ/OQ/PQ) eine vollständige Validierung durch und wiederholen Sie diese bei jeder Änderung, die sich auf die Leistung auswirken könnte (Ausrüstung, Prozessparameter, Belastung/Konfiguration, Standortwechsel, größere Reparaturen). Die Häufigkeit der Revalidierung sollte risikobasiert sein und dokumentiert werden (bei kritischen Systemen ist eine jährliche Revalidierung üblich, jedoch nicht allgemein vorgeschrieben). Führen Sie darüber hinaus gegebenenfalls routinemäßige Überprüfungen und eine kontinuierliche Überwachung durch, um Abweichungen zu erkennen und eine erneute Qualifizierung auszulösen.