GMP Doğrulama Programlarında “Bulunduğu Halde” ve “Bırakıldığı Halde” Kalibrasyonu

Biyofarmasötik üretim ve yaşam bilimleri uygulamalarında, "bulunduğu haliyle" ve "bırakıldığı haliyle" kalibrasyonları iki farklı amaca hizmet eder. "Bulunduğu haliyle" kalibrasyon, bir validasyon sensörünün hizmet süresince belirtilen tolerans aralığı içinde kalıp kalmadığını belirlerken, "bırakıldığı haliyle" kalibrasyon ise sensörün gelecekteki GMP kullanımı için ayarlandığını, belgelendiğini ve onaylandığını doğrular. Bu faaliyetler birlikte veri bütünlüğünü, sapma araştırmalarını, etki değerlendirmelerini ve düzenleyici denetimleri destekler.

Her iki kalibrasyon kaydı da genellikle aynı kalibrasyon döngüsü sırasında oluşturulsa da, farklı sorulara yanıt verir. Biri geçmiş verilerin bütünlüğünü korur. Diğeri ise gelecekteki ölçümlere güven sağlar.

Kalibrasyon Kayıtları Neden Düzenleyici Kurumların İlgisini Çekiyor?

Validasyon sensörleri, kritik kalite kararlarını destekleyen veriler üretmek için kullanılır. İster bir otoklavın kalifikasyonu, ister bir depirojenizasyon tünelinin validasyonu, ister bir deponun haritalandırılması, ister bir stabilite odasının izlenmesi, ister bir liyofilizasyon çalışmasının yürütülmesi olsun, toplanan verilerin güvenilirliği ölçüm sisteminin doğruluğuna bağlıdır.

Birçok düzenleyici çerçeve, GMP faaliyetlerinde kullanılan ölçüm sistemlerinin belgelenmiş bir şekilde kontrol edilmesini gerektirir. Bunlar arasında şunlar yer alır:

·       Kalibrasyon ve laboratuvar kontrolleri için FDA 21 CFR Bölüm 211

·       Kalifikasyon ve validasyon için AB GMP Ek 15

·       Kalibrasyon izlenebilirliği ve ölçüm kalitesi için ISO/IEC 17025

·       Veri bütünlüğü ve kayıt güvenilirliği için ALCOA++

Denetimler sırasında, validasyon ve izleme faaliyetlerinde kullanılan cihazların amaçlarına uygunluğunun devam ettiğini doğrulamak için kalibrasyon kayıtları rutin olarak incelenir. Eksik kalibrasyon verileri, yetersiz veya hatalı kalibrasyon ve eksik kalibrasyon belgeleriyle ilgili FDA 483 istatistiklerine bakıldığında, tutarlı bir şekilde uyumlu kalibrasyon prosedürlerine olan ihtiyacın her zamanki kadar önemli olduğu görülmektedir. Kalibrasyon, her türlü yeterlilik çalışmasının temelini oluşturduğundan, bu durum pek de şaşırtıcı değildir.

Kalibrasyon performansına ilişkin belgelenmiş kanıtlar olmadan, yeterlilik ve üretim kararlarını desteklemek için kullanılan verilerin doğruluğunu savunmak zorlaşır.

"Bulunduğu Halde" ve "Bırakıldığı Halde" Kalibrasyon Arasındaki Fark Nedir?

Aradaki fark oldukça açıktır.

"As-Found" kalibrasyonu, geçmiş performansı değerlendirir. Şu soruyu yanıtlar: Sensör, onaylanmış tolerans aralığı içinde çalışıyor muydu?

"As-Left" kalibrasyonu ise gelecekteki hazırlığı değerlendirir. Şu soruyu yanıtlar: Sensör, tekrar hizmete girmeden önce düzeltildi ve doğrulandı mı?

Eksiksiz bir kalibrasyon geçmişi oluşturmak ve ölçüm sistemlerinin yaşam döngüleri boyunca kontrol altında kaldıklarına dair kanıt sağlamak için her iki kayıt da gereklidir.

Parametre	Bulunduğu Halde Kalibrasyon	Hizmet Dışı Kalibrasyon
Zamanlama	Bakım veya ayarlamadan önce	Bakım veya ayarlamadan sonra
Amaç	Geçmiş performansı değerlendirmek	Gelecekteki kullanıma hazır olup olmadığını doğrulamak
Sensör Durumu	Ayarlanmamış çalışma durumu	Ayarlanmış ve doğrulanmış durum
Birincil Sonuç	Sapma değerlendirmesi ve etki analizi	Operasyonel kullanım için onay
Arıza Müdahalesi	OOT araştırması ve kalite incelemesi	Onarım, yeniden kalibrasyon veya değiştirme

"Bulunduğu Halde Kalibrasyon" Nedir?

"Bulunduğu Halde" kalibrasyon, bir doğrulama sensörünün hizmetten çıkarılmasından hemen sonra ve herhangi bir ayarlama, onarım veya bakım faaliyeti gerçekleştirilmeden önce yapılır.

RTD'ler, termokupllar, basınç sensörleri ve kablosuz veri kaydediciler gibi doğrulama sensörleri, biyofarmasötik tesislerinde kritik süreçleri nitelemek ve izlemek için rutin olarak kullanılır. Bulunduğu Halde Kalibrasyon, hizmet aralığının sonunda sensörün gerçek performansını yakalar ve sensörün önceden tanımlanmış kabul sınırları içinde kalıp kalmadığını belirler.

Basit bir “geçti/kalmadı” sonucunun ötesinde, “bulunduğu haliyle” veriler, sensörün kararlılığı ve uzun vadeli performansı hakkında değerli bilgiler sağlar. Ölçüm sapması olup olmadığını belirler ve kalibrasyon trend analizi için gerekli kanıtları sunar.

Sensör Sapması Nedir?

Sensör sapması, zaman içinde ölçüm doğruluğunda meydana gelen kademeli bir değişikliktir. Yüksek kaliteli validasyon sensörleri bile, tekrarlanan termal maruziyet, mekanik stres, algılama elemanlarının eskimesi, konektör bozulması veya rutin kullanım nedeniyle performansta küçük değişiklikler yaşayabilir.

Geçmişteki "bulunduğu haliyle" kalibrasyon kayıtları, doğrulama ekiplerinin tekrarlayan sapma modellerini tespit etmelerine, sensör kararlılığını değerlendirmelerine, kalibrasyon aralıklarını optimize etmelerine ve sensörlerin ne zaman onarılması veya değiştirilmesi gerektiğini belirlemelerine olanak tanır.

"As-Found" Kalibrasyon Başarısız Olursa Ne Olur?

Başarısız bir "bulunduğu haliyle" kalibrasyon, sensörün önceki servis aralığı sırasında onaylanmış tolerans sınırını aştığını gösterir. Bu durum, ürün kalitesinin otomatik olarak etkilendiği anlamına gelmese de, bir inceleme yapılmasını gerektirir.

Tipik bir iş akışı şunları içerir:

• Tolerans dışı (OOT) durumun belirlenmesi
• Sapma soruşturmasının başlatılması
• Sensör tarafından desteklenen doğrulama çalışmalarının, izleme kayıtlarının veya üretim faaliyetlerinin gözden geçirilmesi
• Ürün ve süreç üzerindeki etki değerlendirmesi
• Düzeltici ve önleyici eylemlerin (CAPA) belgelenmesi

Örneğin, bir otoklav yeterlilik çalışması sırasında kullanılan bir validasyon RTD'sinin Maksimum İzin Verilebilir Hata (MAE) değerini aştığı tespit edilebilir. Bu durumda, kalite personeli, daha önce oluşturulan validasyon verilerinin kabul edilebilir olup olmadığını ve ek önlemlerin gerekli olup olmadığını değerlendirmelidir.

"As-Left" Kalibrasyonu Nedir?

"As-Left" kalibrasyonu, ayarlama, onarım veya kalibrasyon düzeltme faaliyetleri tamamlandıktan sonra gerçekleştirilir. Amacı, sensörün artık gerekli doğruluk spesifikasyonlarını karşıladığını ve gelecekteki GMP kullanımı için uygun olduğunu doğrulamaktır.

Sonuçta elde edilen kalibrasyon kaydı, bir sonraki servis aralığı için belgelenmiş bir referans noktası oluşturur ve düzeltici eylemlerin ölçüm performansını başarıyla geri kazandırdığını gösterir.

Sensör, "as-left" doğrulamasını geçemezse, tekrar hizmete sokulabilmesi için ek ayarlama, onarım veya değiştirme gerekebilir.

Kaye, "Bulunduğu Halde" ve "Son Durumda" Kalibrasyonunu Nasıl Destekler?

Hesaplamalar, düzeltmeler ve belgeleme işlemleri manuel olarak yapıldığında, çok sayıda doğrulama sensörünün kalibrasyon faaliyetlerini yönetmek zaman alıcı olabilir.

Kaye Validator AVS ve ValProbe sistemleri, doğrulama sensörlerini izlenebilir referans standartlarla otomatik olarak karşılaştırarak, sensör sapmasını hesaplayarak ve doğruluğu geri kazanmak için gereken düzeltme katsayılarını oluşturarak kalibrasyon iş akışlarını destekler. Hesaplanan katsayılar daha sonra sistemde saklanabilir ve gelecekteki çalışmalar için güncellenmiş bir kalibrasyon referans noktası oluşturulur.

Kalibrasyon sırasında sistem, "bulunduğu haliyle" ölçüm koşullarını kaydeder ve ayarlamadan sonra elde edilen "bırakıldığı haliyle" performansı belgeler.

Yazılım, hem orijinal sapmayı hem de düzeltilmiş performansı kaydederek, “bulunduğu haliyle” ve “düzeltildikten sonraki haliyle” kalibrasyon kayıtlarını net bir şekilde sunar. Kaye sistemleri, sapma tespitini, düzeltme hesaplamalarını, katsayı depolamasını ve kalibrasyon raporlamasını otomatikleştirerek manuel müdahaleyi azaltırken, doğrulama yaşam döngüsü boyunca izlenebilirlik ve belgeleme gerekliliklerini destekler.

Kalibrasyon ayarlamaları otomatikleştirilebilse de, tolerans dışı durumların değerlendirilmesi ve ürün üzerindeki etki değerlendirmeleri, tesisin kalite biriminin sorumluluğunda kalır.

Kabul Limitleri ve İzlenebilirlik

Kalibrasyon sonuçları, genellikle Maksimum İzin Verilebilir Hata (MAE) sınırları olarak adlandırılan önceden tanımlanmış kabul kriterlerine göre değerlendirilir. Bu sınırlar, süreç gereksinimleri, doğrulama hedefleri ve ürün kalitesi hususlarına dayalı olarak belirlenir.

Ölçüm izlenebilirliği de aynı derecede önemlidir. Kalibrasyon verileri, ISO/IEC 17025 kalibrasyon programları kapsamında tutulan akredite referans standartlara kesintisiz bir karşılaştırma zinciri aracılığıyla bağlanmalıdır. İzlenebilir ölçümler, yeterlilik faaliyetlerini desteklemek ve denetimler sırasında kalibrasyon sonuçlarını savunmak için gerekli teknik temeli sağlar.

Kalibrasyon sonuçlarının tutarlı bir şekilde gözden geçirilmesi, risk temelli kalibrasyon stratejilerini de destekleyebilir. Birden fazla kalibrasyon döngüsü boyunca istikrarlı performans gösteren sensörler, aralık optimizasyonunu haklı gösterebilirken, tekrarlayan sapma modelleri daha sık kalibrasyon veya sensör değişimi ihtiyacını işaret edebilir.

Kalibrasyon kayıtları, cihazların izlenebilirliğini, tolerans dışı durumların araştırılmasını, düzeltici eylemleri ve doğrulama verilerinin genel güvenilirliğini doğrulamak amacıyla GMP denetimleri sırasında da rutin olarak incelenir. Eksiksiz bir kalibrasyon geçmişi, yeterlilik faaliyetlerini desteklemek ve düzenleyici kurumların incelemeleri sırasında ölçüm sonuçlarını savunmak için gerekli belgeleri sağlar.

Validasyon Sensör Kalibrasyonu için Önemli Hususlar

Sağlam bir kalibrasyon programı şunları içermelidir:

• Test öncesinde sensör gruplarının, konektörlerin ve kablo arayüzlerinin fiziksel muayenesi.
• Her kalibrasyon ayar noktasında hem referans standardının hem de test edilen sensörün termal stabilizasyonu.
• Hedeflenen çalışma aralığı boyunca, genellikle düşük, orta ve yüksek sıcaklık ayar noktalarında çok noktalı doğrulama.
• Referans standartların, kalibrasyon sertifikalarının, izlenebilirlik bilgilerinin ve belirsizlik verilerinin belgelenmesi.
• Sapma modellerini belirlemek ve kalibrasyon aralıklarını optimize etmek için elde edilen sonuçların geçmiş eğilimlerinin incelenmesi.

İlaç doğrulama uygulamaları için, Kaye'nin ISO 17025'e göre kalibre edilmiş sıcaklık standartları ve kalibrasyon çözümleri gibi sistemler, GMP gerekliliklerine uyumu korurken izlenebilir ve tekrarlanabilir kalibrasyon iş akışlarını desteklemeye yardımcı olur.

Sonuç

"Bulunduğu haliyle" kalibrasyon geçmiş GMP verilerini korurken, "bırakıldığı haliyle" kalibrasyon gelecekteki GMP verilerini korur.

Bu kayıtlar birlikte, ayarlamadan önce ve sonra sensör performansını belgeler, etki değerlendirmelerini destekler, düzenleyici denetimler sırasında kanıt sağlar ve kritik doğrulama ölçümlerine güven oluşturur. Düzenlemelere tabi yaşam bilimleri ortamlarında faaliyet gösteren kuruluşlar için, her iki kaydı da tutmak, uyumlu bir kalibrasyon programının temel bir bileşenidir. Kaye Validator AVS ve ValProbe gibi çözümler, GMP düzenlemelerine tabi operasyonlarda beklenen izlenebilirliği korurken, sapma tanımlamasını, kalibrasyon düzeltmelerini ve belgelemeyi otomatikleştirerek bu süreci daha da kolaylaştırır.