Calibração “As-Found” versus “As-Left” em programas de validação de BPF

Na fabricação biofarmacêutica e em aplicações das ciências da vida, as calibrações “no momento da verificação” e “no momento da saída” têm duas finalidades distintas. A calibração “no momento da verificação” determina se um sensor de validação permaneceu dentro da tolerância especificada durante o serviço, enquanto a calibração “no momento da saída” verifica se o sensor foi ajustado, documentado e aprovado para uso futuro em conformidade com as BPF. Juntas, essas atividades garantem a integridade dos dados, investigações de desvios, avaliações de impacto e inspeções regulatórias.

Embora ambos os registros de calibração sejam comumente gerados durante o mesmo ciclo de calibração, eles respondem a questões diferentes. Um protege a integridade dos dados históricos. O outro estabelece confiança nas medições futuras.

Por que os registros de calibração recebem atenção regulatória

Sensores de validação são utilizados para gerar dados que sustentam decisões críticas de qualidade. Seja na qualificação de uma autoclave, na validação de um túnel de despirogenização, no mapeamento de um armazém, no monitoramento de uma câmara de estabilidade ou na realização de um estudo de liofilização, a confiabilidade dos dados coletados depende da precisão do sistema de medição.

Várias estruturas regulatórias exigem o controle documentado dos sistemas de medição utilizados em atividades de BPF, incluindo:

·       FDA 21 CFR Parte 211 para calibração e controles laboratoriais

·       Anexo 15 das BPF da UE para qualificação e validação

·       ISO/IEC 17025 para rastreabilidade da calibração e qualidade da medição

·       ALCOA++ para integridade de dados e confiabilidade dos registros

Durante as inspeções, os registros de calibração são revisados rotineiramente para verificar se os instrumentos utilizados nas atividades de validação e monitoramento continuam adequados para a finalidade pretendida. Uma análise das estatísticas da FDA 483 relativas a dados de calibração ausentes, calibração insuficiente ou incorreta e documentação de calibração incompleta sugere que a necessidade de procedimentos de calibração consistentemente em conformidade continua tão relevante quanto sempre foi. Isso não é surpreendente, já que a calibração constitui a base de qualquer estudo de qualificação.

Sem evidências documentadas do desempenho da calibração, torna-se difícil defender a precisão dos dados utilizados para fundamentar decisões de qualificação e fabricação.

Qual é a diferença entre calibração “tal como encontrada” e “tal como deixada”?

A diferença é simples.

A calibração “As-Found” avalia o desempenho histórico. Ela responde à pergunta: o sensor estava operando dentro de sua tolerância aprovada?

A calibração “As-Left” avalia a prontidão futura. Ela responde à pergunta: o sensor foi corrigido e verificado antes de ser colocado novamente em serviço?

Ambos os registros são necessários para estabelecer um histórico completo de calibração e fornecer evidências de que os sistemas de medição permanecem sob controle ao longo de todo o seu ciclo de vida.

Parâmetro	Calibração “As-Found”	Calibração “As-Left”
Momento	Antes da manutenção ou do ajuste	Após a manutenção ou ajuste
Objetivo	Avaliar o desempenho histórico	Verificar se está pronto para uso futuro
Condição do sensor	Condição de serviço não ajustada	Condição ajustada e verificada
Resultado principal	Avaliação da deriva e análise de impacto	Liberação para uso operacional
Resposta a falhas	Investigação de fora de especificação (OOT) e revisão de qualidade	Reparo, recalibração ou substituição

O que é uma calibração “as-found”?

A calibração “as-found” é realizada imediatamente após um sensor de validação ser retirado de serviço e antes de qualquer atividade de ajuste, reparo ou manutenção ser realizada.

Sensores de validação, como RTDs, termopares, sensores de pressão e registradores de dados sem fio, são rotineiramente utilizados em instalações biofarmacêuticas para qualificar e monitorar processos críticos. A calibração “as-found” captura o desempenho real do sensor ao final de seu intervalo de serviço e determina se ele permaneceu dentro dos limites de aceitação predefinidos.

Além de um simples resultado de aprovação ou reprovação, os dados “as-found” fornecem informações valiosas sobre a estabilidade e o desempenho a longo prazo do sensor. Eles determinam se ocorreu desvio na medição e fornecem as evidências necessárias para a análise de tendências de calibração.

O que é desvio do sensor?

O desvio do sensor é a mudança gradual na precisão da medição que ocorre ao longo do tempo. Mesmo sensores de validação de alta qualidade podem sofrer pequenas alterações no desempenho devido a exposição térmica repetida, tensão mecânica, envelhecimento dos elementos sensores, degradação dos conectores ou manuseio rotineiro.

Os registros históricos de calibração “as-found” permitem que as equipes de validação identifiquem padrões recorrentes de desvio, avaliem a estabilidade do sensor, otimizem os intervalos de calibração e determinem quando os sensores devem ser reparados ou substituídos.

O que acontece quando uma calibração “as-found” falha?

Uma calibração “as-found” com falha indica que o sensor excedeu sua tolerância aprovada durante o intervalo de manutenção anterior. Embora isso não signifique automaticamente que a qualidade do produto tenha sido afetada, é necessário realizar uma investigação.

Um fluxo de trabalho típico inclui:

• Identificação da condição fora de tolerância (OOT)
• Abertura de uma investigação de desvio
• Análise dos estudos de validação, registros de monitoramento ou atividades de fabricação relacionadas ao sensor
• Avaliação do impacto no produto e no processo
• Documentação das ações corretivas e preventivas (CAPA)

Por exemplo, um RTD de validação utilizado durante um estudo de qualificação de autoclave pode apresentar um erro que exceda seu Erro Máximo Permitido (MAE). Nessa situação, a equipe de qualidade deve avaliar se os dados de validação gerados anteriormente continuam aceitáveis e se são necessárias ações adicionais.

O que é uma calibração “as-left”?

Uma calibração “as-left” é realizada após a conclusão de atividades de ajuste, reparo ou correção de calibração. Seu objetivo é verificar se o sensor agora atende às especificações de precisão exigidas e se é adequado para uso futuro em conformidade com as BPF.

O registro de calibração resultante estabelece uma linha de base documentada para o próximo intervalo de manutenção e demonstra que as ações corretivas restauraram com sucesso o desempenho da medição.

Se o sensor não passar na verificação “as-left”, podem ser necessários ajustes, reparos ou substituições adicionais antes que ele possa ser colocado de volta em serviço.

Como a Kaye oferece suporte à calibração “no estado em que foi encontrado” e “no estado em que foi deixado”

Gerenciar atividades de calibração em grandes conjuntos de sensores de validação pode ser demorado quando cálculos, correções e documentação são realizados manualmente.

Os sistemas Kaye Validator AVS e ValProbe oferecem suporte aos fluxos de trabalho de calibração ao comparar automaticamente os sensores de validação com padrões de referência rastreáveis, calcular o desvio do sensor e gerar os coeficientes de correção necessários para restaurar a precisão. Os coeficientes calculados podem então ser armazenados no sistema, criando uma linha de base de calibração atualizada para estudos futuros.

Durante a calibração, o sistema captura a condição de medição “as-found” e documenta o desempenho “as-left” resultante após o ajuste.

O software registra tanto o desvio original quanto o desempenho corrigido, fornecendo registros claros de calibração “como encontrado” e “como deixado”. Ao automatizar a identificação de desvios, os cálculos de correção, o armazenamento de coeficientes e a geração de relatórios de calibração, os sistemas da Kaye reduzem a intervenção manual, ao mesmo tempo em que atendem aos requisitos de rastreabilidade e documentação ao longo de todo o ciclo de vida da validação.

Embora os ajustes de calibração possam ser automatizados, a avaliação de condições fora de tolerância e as avaliações de impacto no produto continuam sendo de responsabilidade da equipe de qualidade da unidade.

Limites de aceitação e rastreabilidade

Os resultados da calibração são avaliados em relação a critérios de aceitação predefinidos, frequentemente chamados de limites de Erro Máximo Permitido (MAE). Esses limites são estabelecidos com base nos requisitos do processo, nos objetivos de validação e em considerações de qualidade do produto.

Igualmente importante é a rastreabilidade das medições. Os dados de calibração devem estar vinculados por meio de uma cadeia ininterrupta de comparações a padrões de referência acreditados, mantidos sob programas de calibração conforme a norma ISO/IEC 17025. Medições rastreáveis fornecem a base técnica necessária para apoiar as atividades de qualificação e defender os resultados da calibração durante as inspeções.

A revisão consistente dos resultados de calibração obtidos também pode apoiar estratégias de calibração baseadas em risco. Sensores que demonstram desempenho estável ao longo de vários ciclos de calibração podem justificar a otimização dos intervalos, enquanto padrões recorrentes de desvio podem indicar a necessidade de calibração mais frequente ou substituição do sensor.

Os registros de calibração também são revisados rotineiramente durante as inspeções de BPF para verificar a rastreabilidade dos instrumentos, investigações de valores fora de tolerância, ações corretivas e a confiabilidade geral dos dados de validação. Um histórico completo de calibração fornece a documentação necessária para apoiar as atividades de qualificação e defender os resultados das medições durante a análise regulatória.

Considerações-chave para a calibração de sensores de validação

Um programa de calibração robusto deve incluir:

• Inspeção física dos conjuntos de sensores, conectores e interfaces de cabos antes dos testes.
• Estabilização térmica tanto do padrão de referência quanto do sensor em teste em cada ponto de ajuste de calibração.
• Verificação multiponto em toda a faixa de operação pretendida, normalmente pontos de ajuste de temperatura baixa, média e alta.
• Documentação dos padrões de referência, certificados de calibração, informações de rastreabilidade e dados de incerteza.
• Análise de tendências históricas dos resultados obtidos para identificar padrões de desvio e otimizar os intervalos de calibração.

Para aplicações de validação farmacêutica, sistemas como os padrões de temperatura calibrados segundo a ISO 17025 e as soluções de calibração da Kaye ajudam a garantir fluxos de trabalho de calibração rastreáveis e repetíveis, mantendo a conformidade com os requisitos de BPF.

Conclusão

A calibração “tal como encontrada” protege os dados históricos de BPF, enquanto a calibração “tal como deixada” protege os dados futuros de BPF.

Juntos, esses registros documentam o desempenho do sensor antes e depois do ajuste, apoiam avaliações de impacto, fornecem evidências durante inspeções regulatórias e estabelecem confiança em medições críticas de validação. Para organizações que operam em ambientes regulamentados das ciências da vida, manter ambos os registros é um componente fundamental de um programa de calibração em conformidade. Soluções como o Kaye Validator AVS e o ValProbe simplificam ainda mais esse processo ao automatizar a identificação de desvios, correções de calibração e documentação, mantendo a rastreabilidade esperada em operações reguladas pelas BPF.