Calibrazione “as-found” e “as-left” nei programmi di convalida GMP

Nella produzione biofarmaceutica e nelle applicazioni delle scienze della vita, le calibrazioni "as-found" e "as-left" hanno due scopi distinti. La calibrazione "as-found" determina se un sensore di convalida è rimasto entro la tolleranza specificata durante il servizio, mentre la calibrazione "as-left" verifica che il sensore sia stato regolato, documentato e approvato per il futuro utilizzo GMP. Insieme, queste attività supportano l’integrità dei dati, le indagini sulle deviazioni, le valutazioni d’impatto e le ispezioni normative.

Sebbene entrambi i registri di calibrazione vengano comunemente generati durante lo stesso ciclo di calibrazione, rispondono a domande diverse. Uno tutela l’integrità dei dati storici. L’altro garantisce l’affidabilità delle misurazioni future.

Perché i registri di calibrazione sono oggetto di attenzione da parte delle autorità di regolamentazione

I sensori di convalida vengono utilizzati per generare dati a supporto di decisioni critiche in materia di qualità. Che si tratti di qualificare un’autoclave, convalidare un tunnel di depirogenizzazione, mappare un magazzino, monitorare una camera di stabilità o condurre uno studio di liofilizzazione, l’affidabilità dei dati raccolti dipende dall’accuratezza del sistema di misurazione.

Diversi quadri normativi richiedono un controllo documentato dei sistemi di misurazione utilizzati nelle attività GMP, tra cui:

·       FDA 21 CFR  Parte 211 per la taratura e i controlli di laboratorio

·       Allegato 15 delle GMP dell’UE per la qualificazione e la convalida

·       ISO/IEC 17025 per la tracciabilità della taratura e la qualità delle misurazioni

·       ALCOA++ per l’integrità dei dati e l’affidabilità delle registrazioni

Durante le ispezioni, le registrazioni di taratura vengono regolarmente esaminate per verificare che gli strumenti utilizzati nelle attività di convalida e monitoraggio siano rimasti idonei allo scopo previsto. Uno sguardo alle statistiche del modulo FDA 483 relative a dati di taratura mancanti, tarature insufficienti o errate e documentazione di taratura incompleta suggerisce che la necessità di procedure di taratura costantemente conformi rimane più che mai rilevante. Ciò non sorprende affatto, poiché la taratura costituisce il fondamento di qualsiasi studio di qualificazione.

Senza prove documentate delle prestazioni di taratura, diventa difficile garantire l’accuratezza dei dati utilizzati a supporto delle decisioni relative alla qualificazione e alla produzione.

Qual è la differenza tra la taratura “as-found” e quella “as-left”?

La differenza è chiara.

La calibrazione “As-Found” valuta le prestazioni storiche. Risponde alla domanda: il sensore funzionava entro la tolleranza approvata?

La calibrazione “As-Left” valuta la prontezza futura. Risponde alla domanda: il sensore è stato corretto e verificato prima di essere rimesso in servizio?

Entrambe le registrazioni sono necessarie per stabilire una cronologia completa delle calibrazioni e fornire la prova che i sistemi di misura rimangano sotto controllo per tutto il loro ciclo di vita.

Parametro	Calibrazione “As-Found”	Calibrazione "As-Left"
Tempistica	Prima della manutenzione o della regolazione	Dopo la manutenzione o la regolazione
Scopo	Valutare le prestazioni storiche	Verificare la prontezza per l'uso futuro
Condizioni del sensore	Condizioni di funzionamento non regolate	Condizioni regolate e verificate
Risultato primario	Valutazione della deriva e analisi dell'impatto	Autorizzazione all'uso operativo
Risposta in caso di guasto	Indagine OOT e revisione della qualità	Riparazione, ricalibrazione o sostituzione

Che cos'è una calibrazione "as-found"?

Una calibrazione "as-found" viene eseguita immediatamente dopo che un sensore di validazione è stato messo fuori servizio e prima che venga effettuata qualsiasi attività di regolazione, riparazione o manutenzione.

I sensori di validazione, quali RTD, termocoppie, sensori di pressione e registratori di dati wireless, vengono utilizzati abitualmente negli impianti biofarmaceutici per qualificare e monitorare i processi critici. La calibrazione "as-found" rileva le prestazioni effettive del sensore al termine del suo intervallo di servizio e determina se è rimasto entro i limiti di accettabilità predefiniti.

Oltre a un semplice risultato di superamento o fallimento, i dati “as-found” forniscono informazioni preziose sulla stabilità del sensore e sulle prestazioni a lungo termine. Essi stabiliscono se si è verificata una deriva di misura e forniscono le prove necessarie per l’analisi delle tendenze di calibrazione.

Che cos’è la deriva del sensore?

La deriva del sensore è la variazione graduale della precisione di misura che si verifica nel tempo. Anche i sensori di validazione di alta qualità possono subire piccole variazioni nelle prestazioni a causa di ripetute esposizioni termiche, sollecitazioni meccaniche, invecchiamento degli elementi sensibili, degrado dei connettori o manipolazione di routine.

I registri storici delle calibrazioni “as-found” consentono ai team di validazione di identificare modelli di deriva ricorrenti, valutare la stabilità dei sensori, ottimizzare gli intervalli di calibrazione e determinare quando i sensori devono essere riparati o sostituiti.

Cosa succede quando una calibrazione "as-found" non supera il test?

Una calibrazione “as-found” fallita indica che il sensore ha superato la tolleranza approvata durante il precedente intervallo di manutenzione. Sebbene ciò non significhi automaticamente che la qualità del prodotto sia stata compromessa, richiede comunque un’indagine.

Un flusso di lavoro tipico comprende:

• Identificazione della condizione fuori tolleranza (OOT)
• Avvio di un'indagine sulla deviazione
• Revisione degli studi di convalida, dei registri di monitoraggio o delle attività di produzione supportate dal sensore
• Valutazione dell’impatto sul prodotto e sul processo
• Documentazione delle azioni correttive e preventive (CAPA)

Ad esempio, un RTD di validazione utilizzato durante uno studio di qualificazione dell’autoclave potrebbe risultare superiore al proprio Errore Massimo Ammissibile (MAE). In questa situazione, il personale addetto alla qualità deve valutare se i dati di validazione generati in precedenza rimangano accettabili e se siano necessarie ulteriori azioni.

Che cos’è una calibrazione “as-left”?

Una calibrazione "as-left" viene eseguita al termine delle attività di regolazione, riparazione o correzione della calibrazione. Il suo scopo è verificare che il sensore soddisfi ora le specifiche di precisione richieste e sia idoneo per il futuro utilizzo in conformità alle GMP.

Il registro di calibrazione risultante costituisce una linea di riferimento documentata per il successivo intervallo di manutenzione e dimostra che le azioni correttive hanno ripristinato con successo le prestazioni di misurazione.

Se il sensore non supera la verifica “as-left”, potrebbero essere necessarie ulteriori regolazioni, riparazioni o sostituzioni prima che possa essere rimesso in servizio.

In che modo Kaye supporta la calibrazione "as-found" e "as-left"

La gestione delle attività di calibrazione su un ampio numero di sensori di validazione può richiedere molto tempo quando i calcoli, le correzioni e la documentazione vengono eseguiti manualmente.

I sistemi Kaye Validator AVS e ValProbe supportano i flussi di lavoro di calibrazione confrontando automaticamente i sensori di validazione con standard di riferimento tracciabili, calcolando la deviazione del sensore e generando i coefficienti di correzione necessari per ripristinare l’accuratezza. I coefficienti calcolati possono quindi essere memorizzati all’interno del sistema, creando una linea di base di calibrazione aggiornata per studi futuri.

Durante la calibrazione, il sistema acquisisce le condizioni di misurazione "as-found" e documenta le prestazioni risultanti "as-left" dopo la regolazione.

Il software registra sia la deviazione originale che le prestazioni corrette, fornendo registrazioni chiare della calibrazione “as-found” e “as-left”. Automatizzando l’identificazione della deriva, i calcoli di correzione, la memorizzazione dei coefficienti e la reportistica di calibrazione, i sistemi Kaye riducono l’intervento manuale, garantendo al contempo la tracciabilità e il rispetto dei requisiti di documentazione durante l’intero ciclo di vita della validazione.

Sebbene le regolazioni di calibrazione possano essere automatizzate, la valutazione delle condizioni fuori tolleranza e la valutazione dell’impatto sul prodotto rimangono di competenza dell’organizzazione responsabile della qualità del sito.

Limiti di accettazione e tracciabilità

I risultati della calibrazione vengono valutati in base a criteri di accettazione predefiniti, spesso indicati come limiti di Errore Massimo Ammissibile (MAE). Questi limiti sono stabiliti in base ai requisiti di processo, agli obiettivi di convalida e alle considerazioni relative alla qualità del prodotto.

Altrettanto importante è la tracciabilità delle misurazioni. I dati di taratura devono essere collegati attraverso una catena ininterrotta di confronti a standard di riferimento accreditati, gestiti nell’ambito di programmi di taratura conformi alla norma ISO/IEC 17025. Le misurazioni tracciabili forniscono le basi tecniche necessarie per supportare le attività di qualificazione e difendere i risultati di taratura durante le ispezioni.

Una revisione costante dei risultati di taratura rilevati può inoltre supportare strategie di taratura basate sul rischio. I sensori che dimostrano prestazioni stabili nel corso di più cicli di taratura possono giustificare l’ottimizzazione degli intervalli, mentre modelli di deriva ricorrenti possono indicare la necessità di una taratura più frequente o della sostituzione del sensore.

I registri di taratura vengono inoltre esaminati regolarmente durante le ispezioni GMP per verificare la tracciabilità degli strumenti, le indagini relative ai valori fuori tolleranza, le azioni correttive e l’affidabilità complessiva dei dati di convalida. Una cronologia completa delle tarature fornisce la documentazione necessaria a supportare le attività di qualificazione e a difendere i risultati delle misurazioni durante la revisione normativa.

Considerazioni chiave per la calibrazione dei sensori di validazione

Un programma di calibrazione solido dovrebbe includere:

• Ispezione fisica dei gruppi sensori, dei connettori e delle interfacce dei cavi prima del test.
• Stabilizzazione termica sia dello standard di riferimento che del sensore in prova a ciascun setpoint di calibrazione.
• Verifica multipunto nell’intero intervallo operativo previsto, in genere con setpoint a bassa, media e alta temperatura.
• Documentazione relativa agli standard di riferimento, ai certificati di calibrazione, alle informazioni di tracciabilità e ai dati di incertezza.
• Analisi storica dell’andamento dei risultati rilevati per identificare i modelli di deriva e ottimizzare gli intervalli di calibrazione.

Per le applicazioni di validazione farmaceutica, sistemi quali gli standard di temperatura e le soluzioni di calibrazione Kaye, calibrati secondo la norma ISO 17025, contribuiscono a supportare flussi di lavoro di calibrazione tracciabili e ripetibili, garantendo al contempo la conformità ai requisiti GMP.

Conclusione

La taratura “as-found” tutela i dati GMP storici, mentre la taratura “as-left” tutela i dati GMP futuri.

Insieme, queste registrazioni documentano le prestazioni dei sensori prima e dopo la regolazione, supportano le valutazioni d’impatto, forniscono prove durante le ispezioni normative e garantiscono la fiducia nelle misurazioni di validazione critiche. Per le organizzazioni che operano in ambienti regolamentati nel settore delle scienze della vita, la conservazione di entrambe le registrazioni è una componente fondamentale di un programma di calibrazione conforme. Soluzioni come Kaye Validator AVS e ValProbe semplificano ulteriormente questo processo automatizzando l’identificazione della deriva, le correzioni di calibrazione e la documentazione, mantenendo al contempo la tracciabilità richiesta nelle operazioni regolamentate dalle GMP.