„As-Found“- vs. „As-Left“-Kalibrierung in GMP-Validierungsprogrammen

In der biopharmazeutischen Produktion und in Life-Science-Anwendungen dienen die „As-Found“- und „As-Left“-Kalibrierungen zwei unterschiedlichen Zwecken. Die „As-Found“-Kalibrierung ermittelt, ob ein Validierungssensor während des Betriebs innerhalb der vorgegebenen Toleranzgrenzen geblieben ist, während die „As-Left“-Kalibrierung überprüft, ob der Sensor für den künftigen GMP-Einsatz justiert, dokumentiert und freigegeben wurde. Zusammen unterstützen diese Maßnahmen die Datenintegrität, Abweichungsuntersuchungen, Folgenabschätzungen und behördliche Inspektionen.

Obwohl beide Kalibrierprotokolle in der Regel im Rahmen desselben Kalibrierzyklus erstellt werden, dienen sie unterschiedlichen Zwecken. Das eine dient dem Schutz der Integrität historischer Daten. Das andere schafft Vertrauen in zukünftige Messungen.

Warum Kalibrierprotokolle im Fokus der Aufsichtsbehörden stehen

Validierungssensoren dienen dazu, Daten zu generieren, die als Grundlage für wichtige Qualitätsentscheidungen dienen. Ob bei der Qualifizierung eines Autoklaven, der Validierung eines Depyrogenisierungstunnels, der Kartierung eines Lagers, der Überwachung einer Stabilitätskammer oder der Durchführung einer Gefriertrocknungsstudie – die Zuverlässigkeit der erfassten Daten hängt von der Genauigkeit des Messsystems ab.

Mehrere regulatorische Rahmenwerke schreiben eine dokumentierte Kontrolle der bei GMP-Tätigkeiten eingesetzten Messsysteme vor, darunter:

• FDA 21 CFR Teil 211 für Kalibrierung und Laborkontrollen
• EU-GMP-Anhang 15 zur Qualifizierung und Validierung
• ISO/IEC 17025 für die Rückführbarkeit von Kalibrierungen und die Messqualität
• ALCOA++ für Datenintegrität und Zuverlässigkeit der Aufzeichnungen

Im Rahmen von Inspektionen werden Kalibrierprotokolle routinemäßig überprüft, um sicherzustellen, dass die bei Validierungs- und Überwachungsmaßnahmen eingesetzten Messgeräte weiterhin für ihren Verwendungszweck geeignet sind.
Ein Blick auf die FDA-483-Statistiken zu fehlenden Kalibrierdaten, unzureichender oder fehlerhafter Kalibrierung sowie unvollständiger Kalibrierdokumentation lässt erkennen, dass der Bedarf an durchgängig konformen Kalibrierverfahren nach wie vor unverändert groß ist. Dies ist kaum überraschend, da die Kalibrierung die Grundlage jeder Qualifizierungsstudie bildet.

Ohne dokumentierte Nachweise über die Kalibrierungsergebnisse wird es schwierig, die Genauigkeit der Daten zu belegen, die als Grundlage für Qualifizierungs- und Fertigungsentscheidungen dienen.

Was ist der Unterschied zwischen einer „As-Found“- und einer „As-Left“-Kalibrierung?

Der Unterschied ist ganz einfach.

Bei der „As-Found“-Kalibrierung wird die bisherige Leistung ausgewertet. Sie beantwortet die Frage: Hat der Sensor innerhalb der zugelassenen Toleranzgrenzen gearbeitet?

Die „As-left“-Kalibrierung dient der Bewertung der Betriebsbereitschaft. Sie beantwortet die Frage: Wurde der Sensor vor der Wiederinbetriebnahme korrigiert und überprüft?

Beide Aufzeichnungen sind erforderlich, um eine lückenlose Kalibrierungshistorie zu erstellen und nachzuweisen, dass die Messsysteme während ihres gesamten Lebenszyklus unter Kontrolle bleiben.

Parameter	As-Found Kalibrierung	As-Left Kalibrierung
Zeitplanung	Vor der Wartung oder Einstellung	Nach Wartungs- oder Einstellarbeiten
Zweck	Die historische Wertentwicklung bewerten	Überprüfen Sie, ob das Gerät für den künftigen Einsatz bereit ist
Sensorzustand	Unangepasster Betriebszustand	Angepasster und geprüfter Zustand
Primärer Endpunkt	Bewertung der Abdrift und Folgenanalyse	Freigabe für den operativen Einsatz
Reaktion auf Fehler	OOT-Prüfung und Qualitätsüberprüfung	Reparatur, Neukalibrierung oder Austausch

Was ist eine „As-Found“-Kalibrierung?

Eine Kalibrierung im Ist-Zustand wird unmittelbar nach der Außerbetriebnahme eines Validierungssensors und vor der Durchführung von Einstell-, Reparatur- oder Wartungsarbeiten durchgeführt.

Validierungssensoren wie Widerstandsthermometer (RTDs), Thermoelemente, Drucksensoren und drahtlose Datenlogger werden in biopharmazeutischen Anlagen routinemäßig zur Qualifizierung und Überwachung kritischer Prozesse eingesetzt. Die „As-Found“-Kalibrierung erfasst die tatsächliche Leistung des Sensors am Ende seines Wartungsintervalls und ermittelt, ob diese innerhalb der vordefinierten Akzeptanzgrenzen geblieben ist.

Über ein einfaches „Bestanden“- oder „Nicht bestanden“-Ergebnis hinaus liefern die Ist-Daten wertvolle Informationen zur Sensorstabilität und zur Langzeitleistung. Sie zeigen auf, ob eine Messdrift aufgetreten ist, und liefern die erforderlichen Belege für die Analyse von Kalibrierungstrends.

Was ist Sensordrift?

Unter Sensordrift versteht man die allmähliche Veränderung der Messgenauigkeit im Laufe der Zeit. Selbst hochwertige, validierte Sensoren können aufgrund wiederholter thermischer Beanspruchung, mechanischer Belastung, Alterung der Sensorelemente, Verschleiß der Steckverbinder oder routinemäßiger Handhabung geringfügige Leistungsschwankungen aufweisen.

Anhand historischer Kalibrierprotokolle können Validierungsteams wiederkehrende Abweichungsmuster erkennen, die Stabilität der Sensoren bewerten, die Kalibrierintervalle optimieren und feststellen, wann Sensoren repariert oder ausgetauscht werden sollten.

Was passiert, wenn eine Erstkalibrierung fehlschlägt?

Eine fehlgeschlagene Erstkalibrierung deutet darauf hin, dass der Sensor während des letzten Wartungsintervalls seine zulässige Toleranz überschritten hat. Dies bedeutet zwar nicht automatisch, dass die Produktqualität beeinträchtigt wurde, erfordert jedoch eine Untersuchung.

Ein typischer Arbeitsablauf umfasst:

• Erkennung eines Zustands außerhalb der Toleranz (OOT)
• Einleitung einer Untersuchung wegen Abweichung
• Überprüfung von Validierungsstudien, Überwachungsprotokollen oder durch den Sensor unterstützten Fertigungsaktivitäten
• Bewertung der Auswirkungen von Produkten und Prozessen
• Dokumentation von Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA)

Beispielsweise kann sich herausstellen, dass ein im Rahmen einer Autoklavenqualifizierungsstudie verwendetes Validierungs-RTD seinen maximal zulässigen Fehler (MAE) überschreitet. In diesem Fall muss das Qualitätspersonal beurteilen, ob die zuvor ermittelten Validierungsdaten weiterhin akzeptabel sind und ob zusätzliche Maßnahmen erforderlich sind.

Was ist eine „As-Left“-Kalibrierung?

Eine „As-Left“-Kalibrierung wird durchgeführt, nachdem Einstellungs-, Reparatur- oder Kalibrierungskorrekturmaßnahmen abgeschlossen sind. Damit soll überprüft werden, ob der Sensor nun die geforderten Genauigkeitsspezifikationen erfüllt und für den künftigen GMP-Einsatz geeignet ist.

Der daraus resultierende Kalibrierbericht bildet eine dokumentierte Ausgangsbasis für das nächste Wartungsintervall und belegt, dass die Messleistung durch Korrekturmaßnahmen erfolgreich wiederhergestellt wurde.

Sollte der Sensor die Überprüfung im Auslieferungszustand nicht bestehen, sind möglicherweise zusätzliche Einstellungen, Reparaturen oder ein Austausch erforderlich, bevor er wieder in Betrieb genommen werden kann.

Wie Kaye die Kalibrierung „As-Found“ und „As-Left“ unterstützt

Die Verwaltung von Kalibrierungsmaßnahmen für eine große Anzahl von Validierungssensoren kann zeitaufwendig sein, wenn Berechnungen, Korrekturen und die Dokumentation manuell durchgeführt werden.

Die Validator AVS- und ValProbe (RT)-Systeme von Kaye Validator unterstützen Kalibrierungsabläufe, indem sie Validierungssensoren automatisch mit rückverfolgbaren Referenzstandards vergleichen, die Sensorabweichung berechnen und die zur Wiederherstellung der Genauigkeit erforderlichen Korrekturkoeffizienten generieren. Die berechneten Koeffizienten können anschließend im System gespeichert werden, wodurch eine aktualisierte Kalibrierungsbasis für zukünftige Studien entsteht.

Während der Kalibrierung erfasst das System den ursprünglichen Messzustand und dokumentiert die sich daraus ergebende Leistung nach der Anpassung.

Die Software erfasst sowohl die ursprüngliche Abweichung als auch die korrigierte Leistung und liefert so übersichtliche Kalibrierprotokolle zum Ausgangszustand und zum Endzustand. Durch die Automatisierung der Drift-Erkennung, der Korrekturberechnungen, der Speicherung von Koeffizienten und der Kalibrierberichterstellung reduzieren die Systeme von Kaye manuelle Eingriffe und unterstützen gleichzeitig die Anforderungen an Rückverfolgbarkeit und Dokumentation während des gesamten Validierungszyklus.

Zwar lassen sich Kalibrierungsanpassungen automatisieren, doch die Bewertung von Abweichungen von den Toleranzgrenzen und die Beurteilung der Auswirkungen auf das Produkt liegen weiterhin in der Verantwortung der Qualitätsorganisation des Standorts.

Annahmegrenzwerte und Rückverfolgbarkeit

Die Kalibrierungsergebnisse werden anhand vordefinierter Akzeptanzkriterien bewertet, die häufig als Grenzwerte für den maximal zulässigen Fehler (MAE) bezeichnet werden. Diese Grenzwerte werden auf der Grundlage von Prozessanforderungen, Validierungszielen und Überlegungen zur Produktqualität festgelegt.

Ebenso wichtig ist die Rückverfolgbarkeit der Messungen. Kalibrierdaten sollten über eine lückenlose Vergleichskette mit akkreditierten Referenznormalen verknüpft sein, die im Rahmen von Kalibrierprogrammen gemäß ISO/IEC 17025 gepflegt werden. Rückverfolgbare Messungen bilden die technische Grundlage, die erforderlich ist, um Qualifizierungsmaßnahmen zu unterstützen und Kalibrierergebnisse bei Inspektionen zu verteidigen.

Eine konsequente Überprüfung der Kalibrierergebnisse im Ist-Zustand kann zudem risikobasierte Kalibrierstrategien unterstützen. Sensoren, die über mehrere Kalibrierzyklen hinweg eine stabile Leistung aufweisen, können eine Optimierung der Kalibrierintervalle rechtfertigen, während wiederkehrende Driftmuster darauf hindeuten können, dass häufigere Kalibrierungen oder ein Austausch der Sensoren erforderlich sind.

Kalibrierprotokolle werden zudem routinemäßig im Rahmen von GMP-Inspektionen überprüft, um die Rückverfolgbarkeit der Messgeräte, Untersuchungen bei Toleranzüberschreitungen, Korrekturmaßnahmen und die allgemeine Zuverlässigkeit der Validierungsdaten zu verifizieren. Eine lückenlose Kalibrierhistorie liefert die erforderlichen Unterlagen zur Untermauerung von Qualifizierungsmaßnahmen und zur Begründung von Messergebnissen bei behördlichen Überprüfungen.

Wichtige Aspekte bei der Kalibrierung von Validierungssensoren

Ein solides Kalibrierungsprogramm sollte Folgendes umfassen:

• Sichtprüfung der Sensorbaugruppen, Steckverbinder und Kabelschnittstellen vor der Prüfung.
• Thermische Stabilisierung sowohl des Referenzstandards als auch des zu prüfenden Sensors bei jedem Kalibrierungssollwert.
• Mehrpunktprüfung über den vorgesehenen Betriebsbereich, typischerweise bei niedrigen, mittleren und hohen Temperatursollwerten.
• Dokumentation von Referenzstandards, Kalibrierzertifikaten, Rückverfolgbarkeitsangaben und Unsicherheitsdaten.
• Historische Trendanalyse der Messwerte, um Abweichungsmuster zu erkennen und die Kalibrierungsintervalle zu optimieren.

Für Validierungsanwendungen in der Pharmabranche tragen Systeme wie die nach ISO 17025 kalibrierten Temperaturstandards und Kalibrierlösungen von Kaye dazu bei, rückverfolgbare und wiederholbare Kalibrierabläufe zu gewährleisten und gleichzeitig die Einhaltung der GMP-Anforderungen sicherzustellen.

Fazit

Die „As-Found“-Kalibrierung schützt historische GMP-Daten, während die „As-Left“-Kalibrierung zukünftige GMP-Daten schützt.

Zusammen dokumentieren diese Aufzeichnungen die Sensorleistung vor und nach der Justierung, unterstützen Folgenabschätzungen, liefern Nachweise bei behördlichen Inspektionen und schaffen Vertrauen in kritische Validierungsmessungen. Für Unternehmen, die in regulierten Life-Science-Umgebungen tätig sind, ist die Führung beider Aufzeichnungen ein wesentlicher Bestandteil eines konformen Kalibrierungsprogramms. Lösungen wie Kaye Validator AVS und ValProbe optimieren diesen Prozess zusätzlich, indem sie die Erkennung von Abweichungen, Kalibrierungskorrekturen und die Dokumentation automatisieren und gleichzeitig die in GMP-regulierten Betrieben erwartete Rückverfolgbarkeit gewährleisten.

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